尽管β-内酰胺类抗生素在治疗感染⽅⾯有一定的好处，但它们可能会给患者带来危及⽣命的过敏反应的⻛险。细胞和基因疗法开发商和制造商需要认识到β-内酰胺类抗生素的⻛险，并制定强有⼒的策略来减少最终药品的污染。
 

FUJIFILM Irvine Scientific 在 Shenandoah CTGrade 重组蛋⽩的制造中不再使⽤ β-内酰胺类抗生素。为了消除与 β-内酰胺类抗生素相关的⻛险，我们的 CTGrade 产品是在不使⽤含有 β-内酰胺材料的设施中⽣产的。
 

请阅读本期内容，了解从制造过程中去除 β-内酰胺类抗生素的重要性。


精心选择原材料和工艺有助于降低风险

监管机构，包括美国联邦药物管理局 (FDA)、欧洲药品管理局 (EMA) 和国际协调委员会 (ICH; Q7)，对于致敏化合物（如 β-内酰胺类药物）和其他药物的分离有明确规定制造业务应该是完整和全⾯的。
 

β-内酰胺是⼀类抗⽣素，包括⻘霉素和氨苄⻘霉素。它们含有β-内酰胺环和可变侧链。细菌细胞质膜相关酶和⻘霉素结合蛋⽩与 β-内酰胺共价结合。随后，抗⽣素抑制细菌细胞壁合成的最后⼀步，导致⾃溶¹。
 

除了⽤作抗⽣素药物外，β-内酰胺类抗生素还被⽤作 DNA 克隆的筛选⼯具。当创建新的质粒时，会添加 β-内酰胺抗性片段。将质粒插⼊细菌宿主后，向培养基中添加相应的β-内酰胺类抗生素将有效杀死不含⽬的质粒的细菌菌落。
 

尽管β-内酰胺类抗生素有很多好处，但它们会给患者带来危及生命的过敏反应的风险。不幸的是，很难确定引起过敏反应所需的β-内酰胺类抗生素的最⼩量，并且⽤⽬前可⽤的标准分析⽅法很难检测微量的β-内酰胺类抗生素。因此，避免使⽤β-内酰胺以防⽌最终药品受到污染⾄关重要。
 

细胞和基因疗法开发商和制造商需要认识到β-内酰胺类抗生素⻛险，并需要制定强有⼒的策略来防⽌最终药品受到污染。药品制造商在欧盟销售时必须遵守 EMA GMP法规，在美国销售时必须遵守 21 CFR 210/211 - 不符合 cGMP ⽣产的药品将被视为作假。在其 2022 年更新指南²中，FDA 建议采取严格控制措施来防⽌污染，包括将加⼯ β-内酰胺和⾮ β-内酰胺药物的设施分开，以及进⾏程序控制以防⽌受 β-内酰胺污染的原材料进⼊不含 β-内酰胺⼯艺的设施。
 

除⾮得到缓解，否则在使⽤某些抗⽣素的设施中⽣产的原材料（例如作为重组蛋⽩⽣产中的选择标记）可能会污染细胞或基因治疗药物产品。尽管在重组蛋⽩的下游纯化步骤中努⼒去除抗⽣素，但可能仍然存在残留量。如果重组蛋⽩随后在细胞疗法制造过程中⽤于培养⽅案，则最终产品中残留的β-内酰胺类抗生素可能会导致过敏反应。
 

为了药物开发和制造的安全，FUJIFILM Irvine Scientific 不会在 Shenandoah 重组蛋⽩中使⽤ β-内酰胺类抗生素，而是使⽤卡那霉素或其他⾮ β-内酰胺抗⽣素作为选择标记。⻘霉素和链霉素（ 通常称为 “pen-strep”）的使⽤也已被淘汰，取⽽代之的是庆⼤霉素。此外， FUJIFILM Irvine Scientific 仅对⽤于  cGMP  制造的原材料进⾏资格认证，这些原材料在不含有  β-内酰胺类抗生素的设施中⽣产。
 

当考虑培养过程中重组蛋⽩的来源时，请确保不存在 β-内酰胺抗⽣素的⻛险。这可以询问您的重组蛋⽩供应商是否是在使⽤含有 β- 内酰胺材料的设施中⽣产，这样您就更有信⼼做出正确的选择。
 

参考文献

1. Karen Bush and Patricia A. Bradford β-Lactams and β-Lactamase Inhibitors: An Overview. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016 Aug; 6(8): a025247.

2. U.S. Food & Drug Administration (FDA). (2022). Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination.

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